Механизм биологического действия
Антибиотики пенициллиновой группы являются специфическими ингибиторами биосинтеза клеточной стенки, а избирательность их действия на бактериальную клетку определяется некоторыми особенностями строения клеточной стенки бактерий по сравнению с животной. Оболочка бактериальной клетки характеризуется жесткой структурой, обеспечивающей постоянство ее формы и защищающей от неблагоприятных воздействий внешней среды.
Под влиянием бактериостатических концентраций антибиотика растущие клетки перестают делиться, резко изменяется их морфология. Микробы значительно увеличиваются, набухают или принимают удлиненную форму. Измененные клетки распадаются с образованием мелких частиц и погибают. Наблюдается изменение физических свойств бактериальных клеток: меняется заряд, электрофоретическая подвижность, окислительно-восстановительный потенциал и др. Ослабляется интенсивность окраски по Граму.
В основе антибактериального действия пенициллина лежит подавление синтеза муреина - опорного полимера клеточной стенки. Клеточная стенка микробов синтезируется в три стадии, включающие: синтез предшественников клеточной оболочки - уридиннуклеотидов, утилизацию их и других субстратов с введением в растущий муреин оболочки; образование поперечных связей между линейными цепями муреина, осуществляемое посредством реакции транспептидации, в результате чего две линейные цепи муреина связываются между собой при помощи межпептидного мостика с отщеплением D-аланина. Реакция транспептидации управляется специфическим энзимом - транспептидазой, локализованной на наружной поверхности цитоплазматической мембраны. Пенициллин тормозит последнюю стадию синтеза клеточной стенки, предотвращая образование пептидных поперечных связей. Благодаря структурному сходству пенициллина с пептидным субстратом клеточной стенки антибиотик конкурирует с ним за активный центр транспептида- зы. Взаимодействие молекулы пенициллина с активным центром фермента сопровождается образованием ковалентной связи и пенициллоильного производного, реакция рассматривается как необратимая, а активный центр фермента прочно блокируется.[7]
Пенициллин проявляет антибактериальное действие в период активного роста бактерий. Наиболее сильно оно выражено в фазе логарифмического роста. Морфологическим выражением этого эффекта является прекращение деления клеток, их увеличение, возникновение гигантских форм, набухание или удлинение. Измененные клетки локализируются и погибают.
Пенициллин действует бактерицидно в среде, поддерживающей размножение микробов. Размножающиеся клетки гибнут под воздействием антибиотика из-за несбалансированного роста вследствие того, что для растущей цитоплазмы «не хватает» клеточной стенки, образование которой прекращено пенициллином. Одна цитоплазматическая мембрана не является надежной защитой против вне- и внутриклеточных различий осмотического давления и не в состоянии выполнить функции цитоплазматического барьера. Лизис клетки наступает тем быстрее, чем быстрее идет синтез цитоплазмы на фоне прекратившегося синтеза клеточной оболочки. Утверждение, что пенициллин не действует на метаболизм не размножающихся микробов, является не совсем точным. Наличие в среде источника энергии и набора аминокислот, входящих в состав муреина, обеспечивает синтез основной структуры клеточной стенки, но не белков цитоплазмы. Клетки не делятся, но чувствительный к пенициллину процесс в них идет, антибиотик лишь тормозит его, что, однако, не сопровождается гибелью клетки. Пенициллин резко нарушает обменные процессы в чувствительных к нему микроорганизмах. Установлено его тормозящее действие на обмен нуклеиновых кислот, окислительное дезаминирование аминокислот, обмен пептидов и др. Однако большинство этих нарушений связано с началом лизиса клетки и не является результатом первичного действия антибиотика на метаболизм микробов. Избирательность действия бензилпенициллина преимущественно на грамположительные микроорганизмы объясняется различиями, существующими в строении их клеточной стенки и стенки грамотрицательных бактерий. Несмотря на массивность клеточной стенки грамположительных микробов, она свободно проницаема для таких небольших молекул.
Фармакокинетика
Бензилпенициллин, карбоксипенициллины и уреидопенициллины в значительной степени разрушаются под влиянием соляной кислоты желудочного сока, поэтому применяются только парентерально. Феноксиметилпенициллин, оксациллин и аминопенициллины более кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь. Наилучшим всасыванием в ЖКТ характеризуется амоксициллин (75% и более). Наиболее высокую степень всасывания (93%) имеют специальные растворимые таблетки (флемоксин солютаб). Биодоступность амоксициллина не зависит от приема пищи. Всасывание феноксиметилпенициллина составляет 40-60% (при приеме натощак концентрации в крови несколько выше). Хуже всасываются ампициллин (35-40%) и оксациллин (25-30%), причем пища значительно уменьшает их биодоступность <http://www.antibiotic.ru/ab/clin_pharm_thermins.shtml>. Всасывание ингибитора β-лактамаз клавуланата составляет 75% и под влиянием пищи может несколько увеличиваться.[9]